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十六時二十五分，空中警戒的戰鬥機報告發現日機。&ldo;企業&rdo;號的戰鬥機引導員本來計劃在日機展開前進行攔截，但由於空中飛機數量很多，航母與飛機，飛機與飛機之間通訊頻繁，導致通訊阻塞，引導截擊的命令無法及時發出。

十六時二十九分，日軍機群到達距&ldo;企業&rdo;號30海里處，分為幾隊展開，這就使美艦雷達顯示屏上圖象混雜，戰鬥機引導員分不清敵我，無法指揮攔截。美軍戰鬥機充分發揮主動精神，在距&ldo;企業&rdo;號25海里處上前攔截，雙方發生了激烈空戰，日機被擊落6架。

十六時四十分，日機開始對&ldo;企業&rdo;號實施俯衝轟炸，當時雖然第16大隊已排成防空環形隊形，&ldo;企業&rdo;號位於中央，周圍有9艘軍艦環護，以猛烈高射炮火進行攔阻射擊，&ldo;企業&rdo;號還不時以大舵角急轉彎規避攻擊。由於日軍飛行員的素質較高，加上美軍防空炮火出現漏洞，日軍魚雷機得以輕鬆佔領攻擊陣，轟炸機相比之下只有少數幾架突破投彈，&ldo;企業&rdo;號首先被命中3枚250公斤炸彈，炸毀升降機兩座，引發大火，炸死172人，船舷漏水，艦體橫傾！但5條魚雷終結了企業號的好運！第16大隊在失去旗艦和12艘驅逐艦的情況下向南退卻。

日軍主力群的第二攻擊波一直飛到距&ldo;薩拉託加&rdo;號50海里處也沒有發現美艦，因燃油消耗過半，只得返回。

在日機來襲前起飛的&ldo;企業&rdo;號的11架轟炸機和7架魚雷機也沒有找到日軍主力群，而同時起飛的&ldo;薩拉託加&rdo;號的2架轟炸機和5架魚雷機卻意外發現了日軍的先遣群，隨即發動攻擊，擊傷了&ldo;千歲&rdo;號水上飛機母艦。這批美機除了2架魚雷機在聖克里斯托巴爾島迫降，其餘飛機都安全返回了薩拉託加&rdo;母艦。

弗萊徹接收了出擊的飛機後，天色已黑，為避免夜戰，率領艦隊向南撤退。

日軍先遣群遭到攻擊後，高速向南追擊，還派出水上飛機前去搜尋，只發現1艘正在援救落水飛行員的美軍驅逐艦，再沒其他發現。當晚二十二時，山本下令撤出戰鬥，先遣群、主力群即以28節北撤。

二十三時，日軍第四部分是對岸射擊群意外的遭遇了美第18特混大隊，由諾伊斯少將指揮的第18特混大隊，編有航母1艘（黃蜂號），載有戰鬥機29架、轟炸機36架、魚雷機15架，巡洋艦11艘，驅逐艦37艘。饒經瓜島前往埃斯佩蘭斯角，當軍艦透過鐵底灣時，海底下大量沉沒軍艦的鋼鐵殘骸強烈幹擾了軍艦的羅盤，磁性羅盤的指標不停地來回亂擺，瓜島上吹來的陣陣涼風，不再是像過去那樣瀰漫著熱帶植物腐爛所引起的令人作嘔的惡臭，而是散發著金銀花的香味‐‐這可是從來沒有過的，所以軍艦上的很多人都認為這是一種吉兆‐‐勝利在望的預兆。

由於羅盤被嚴重幹擾，第18特混大隊偏離了預定航線，與日軍火力叢集不期而遇！日軍的&ldo;比睿&rdo;號、&ldo;霧島&rdo;號戰列艦以單縱列魚貫而行，&ldo;長良&rdo;、&ldo;雪風&rdo;、&ldo;天津風&rdo;、&ldo;照月&rdo;、&ldo;曉&rdo;、&ldo;電&rdo;、&ldo;雷&rdo;戰列艦成一字射擊隊形排列，後放1000碼是大和號與武藏號，山本為了保護旗艦並未將這兩大巨型戰列艦投入戰鬥。

這是一場慘烈的並且極為罕見的軍艦上刺刀的戰鬥！美軍編隊與日軍編隊混雜在一起，由於日軍全部是由戰列艦組成的編隊，只配合了少量的驅逐艦