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按照穆宗的佈置，高拱是外廷的顧命大臣中排名最前的；在宮中，小皇帝自然還得依靠馮保。但是，馮保與高拱的關係非常惡劣。此前，司禮監幾次掌印太監職位空缺，高拱先後推薦了陳洪、孟沖，就是不願讓馮保做掌印太監。馮保此人知書達禮，又喜愛琴棋書畫，很有涵養，所以很受穆宗的喜愛。馮保利用皇權更迭之間的權力真空，輕鬆地透過一道遺詔，就驅走了孟沖，自己做了掌印太監。但是，就高拱來說，對馮保自然是必欲除之而後快。在高拱的授意下，工科都給事中程文、吏科都給事中雒遵、禮科都給事中陸樹德都開始彈劾馮保。由此，一場政治鬥爭勢必不免。鬥爭中，衝突雙方是馮保和高拱，而張居正表面上是幫助高拱的。但是，實際上，張居正與馮保關係非常密切，早就預謀趕走高拱了。據高拱後來回憶說，張居正每次看護小皇帝讀書，總是和馮保到文華殿東小房裡密談，直到小皇帝講學完畢才結束。高拱與張居正本同屬穆宗裕邸舊臣，關係甚睦，&ot;兩人歡相得，不啻（chì）兄弟&ot;。但是，張居正顯然是一個典型的兩面派，一方面贊同高拱驅逐馮保的建議，一方面與馮保密謀如何驅逐高拱。高拱則自視甚高，把事情的複雜性估計過低，加上性格粗直，容易被人揪住辮子。馮保想起穆宗剛死的時候，高拱在內閣對同僚們說的一句話--&ot;十歲太子如何治天下？&ot;馮保深知，這句話足以扳倒高拱。於是，馮保到皇太后和皇太貴妃那邊說：&ot;高拱斥太子十歲孩子如何作人主。&ot;皇太后和皇太貴妃聽後都大驚，萬曆小皇帝聽了面色立即大變。六月十六日早朝，宮中傳出話來：&ot;有旨，召內閣、五府、六部眾至。&ot;高拱興高采烈，以為將頒布驅逐馮保的詔旨。張居正則面色如水，心中有數。到會極門時，太監王榛（zhēn）已捧聖旨出，說：&ot;張老先生接旨！&ot;接下來宣讀：&ot;今有大學士高拱專權擅政，把朝廷威福都強奪自專，通不許皇帝主專。不知他要何為？我母子三人驚懼不寧。高拱著回籍閒住，不許停留。&ot;這一段話，可驚得高拱面如死灰，汗下如雨，渾身癱軟，伏地不能起。第二天，高拱坐著一輛騾車離開京城，由於僕婢都逃逸了，身上沒多少錢，只能到一些小店裡吃飯。一直到了良鄉，才得到張居正為他請來的驛傳勘合，可以坐著政府的驛傳還鄉。高拱一走，高儀也坐不住了，驚得嘔血三日而亡。至此，三位內閣顧命大臣中只剩下張居正一人，擔當輔弼小皇帝的重任。從此以後，萬曆朝的前10年，小皇帝的生活基本上是受三個人的規範：一個是自己的母親慈聖李太后，一個是司禮監掌印太李太后像監馮保，一個是內閣大學士張居正。

神宗需要侍奉兩位母親。一位是嫡母仁聖皇太后，即原來穆宗的皇后陳氏；一位是生母慈聖皇太后李氏。仁聖皇太后體弱多病，不能生育，卻很疼愛小皇帝。據說，小皇帝還是太子的時候，經常去皇后那裡玩。陳氏每次聽見太子跑的鞋聲，就非常高興。所以，神宗雖然尊崇自己的生母李氏，即改變過去皇帝生母只稱&ot;徽號加太后&ot;的慣例，為李氏加&ot;皇&ot;字，稱&ot;慈聖皇太后&ot;，但是，對於嫡母仁聖皇太后始終非常尊敬，一視同仁，備極孝心。當時人稱神宗之孝順，乃&ot;古今帝王之孝所稀有也&ot;。比起他的祖父世宗以宮廷逼仄的理由勒令孝宗張皇后遷居於宮城幽僻之地來，神宗顯然是有情有義得多。不過，小皇帝的監護人主要還是生母慈聖皇太后。慈聖皇太后生性淳樸善良。例如，她雖然母以子貴，但是對於仁聖皇太后卻非常恭敬。萬曆九年（1581）她為女兒壽陽公主選駙馬的時候，面對侯拱宸等三位候選人，唯獨選擇了衣冠樸素、戰戰兢兢的侯拱宸，還說：&ot;此子渾樸不雕，真我家兒也。&ot;對於