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面對呂黨和後黨兩集團的囂張氣焰，秦始皇未動聲色。秦王九年（公元前238年）四月，他照預定計劃到秦故都雍城的蘄年宮舉行冠禮。嫪毒乘秦始皇至雍加冠之機矯秦王御璽和太后璽發動暴亂，企圖進攻蘄年宮，殺死秦始皇。秦始皇早有戒備，立刻命令相國昌平君等人率軍鎮壓，活捉嫪毒。九月，判決嫪毒車裂，誅滅三族；黨羽骨幹衛尉竭、內史肆、佐弋竭、中大夫令齊等20餘人皆梟首示眾；舍人都被判處服刑，受案件牽連的四千餘家全部奪爵流放蜀地。秦始皇還殺死了趙太后與嫪毒所生的兩個私生子，同時把母親隔離於雍城宮中監視起來。後經群臣屢諫，秦始皇才親自把趙太后迎回鹹陽。

母親牽連到相國呂不韋。秦始皇早已深感呂氏集團對秦國君權的威脅，就打算乘嫪毒案件誅殺呂不韋，一併清除呂氏集團。但是呂不韋輔佐先王繼位的卓著功勳眾所周知，在秦國也有深厚的根基，操之過急，難免敗事，因而他暫時沒有觸動呂不韋。

秦王十年，秦始皇已經牢握國政，站穩腳跟，於是免去呂不韋的相國職位，將他轟出秦都鹹陽，遷居封邑洛陽。呂不韋在洛陽居住期間，山東六國君主頻繁地派人到洛陽向他請安。為防止呂不韋與山東六國勾結變亂，秦王十二年（公元前235年），他果斷地決定置呂不韋於死地，根除禍患。於是派人給呂不韋送去一封書信，信中說：&ldo;君對秦國有何功勞？卻封土洛陽，食邑十萬。君與秦國有何血親？卻號稱仲父，妄自尊大。快帶家屬滾到西蜀去住！&rdo;呂不韋受到這番凌辱，自度不免一死，於是服毒自盡。呂不韋死後，秦始皇還嚴懲了他的家人、賓客。

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