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乃馬真氏稱制後，回回商人奧都剌合蠻和波斯女巫師法提瑪等人獲得了寵信，她讓他們自擬法令施行。而對推行，&ldo;漢法&rdo;的耶律楚材加以排斥，因而致使內政敗壞，法度紊亂，民力睏乏。乃馬真氏稱制期間曾發兵進攻南宋的兩淮等地。

貴由即位後不久，乃馬真氏就病死。貴由就開始著手整飭朝政。首先他授命皇弟蒙哥，拖雷之子和斡兒答，朮赤之子調查斡赤斤圖謀汗位之事，並處死了斡赤斤及其一些官員。其次，貴由殺死了其母寵信的奧都剌合蠻，將女巫法提瑪沉入水中，又開始起用被其母罷免的官員。

大蒙古帝國內部矛盾也日益尖銳突出，貴由登基後，便插手察合臺家族內政，察合臺原來被成吉思汗受封於中亞地區，察合臺汗國，察合臺臨終時曾遺言封地由其長孫哈剌旭烈繼承，亦得到過窩闊臺的認可。

可是察合臺的兒子也速蒙哥因與貴由關係密切，便在貴由上臺後迫使哈剌旭烈讓位於也速蒙哥。這引起了哈剌旭烈的不滿。

同時，貴由與堂弟拔都早在西征中就不和，後來拔都又反對貴由繼大汗之位，因而雙方結下了冤讎。

公元1247年秋，貴由任命野裡知帶為徵西軍統帥，率兵西進，統轄波斯地區，藉機便與拔都相抗衡。第二年春，貴由以都城和林氣候不好，葉密力的水土有利他養病為藉口，親率大軍離開和林而西進。

此時，拖雷之妻唆魯和帖尼察覺貴由此舉後，秘密通報拔都，拔都獲悉後就整軍待戰。

公元1248年3月，貴由在葉密力以東，今天的新疆青河東南途中突然病死，從而避免了一場皇室內部的爭戰。

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