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在大革命時代，鄧演達對毛澤東十分器重。1926年2月，當鄧演達主持中國革命軍總政治部，設立農民問題討論委員會時，他就想到了毛澤東，特聘他為委員；同年4月，在國民黨中央執委會決議成立土地委員會時，鄧演達又在會上親自提議請毛澤東為委員；為了加強對全國農民運動的組織領導，鄧演達決定成立全國農民運動臨時執委會，又特請毛澤東為委員、常委、組織部長；當鄧演達擔任中央農民部部長時，為了培養農民運動幹部，在武昌創辦中央農民運動講習所，鄧演達自任所長，而特聘毛澤東為副所長，主持所務。由此可見鄧演達對毛澤東是多麼賞識。

由於鄧演達忠實遵循中山遺教，認真執行&ldo;聯俄、聯共、扶助農工&rdo;的三大政策，在1927年3月10日召開的國民黨二屆三中全會全會上，被選為中央執行委員會委員。中央政治委員會委員、中央軍事委員會主席團成員和中央農民部部長，並任中央軍事委員會總政治部主任等職。

1927年6月30日，鄧演達鑑於革命形勢逆轉，又感到無力挽回狂瀾，就懷著沉痛的心情，決心出走。

臨走前，他給國民黨中央委員寫了一封告別信。信中說：

我以為總理的三民主義是我們革命的張本，照著總理的三民主義去做，必然可以得到大多數民眾‐‐尤其是農工群眾的擁護，可以完成革命。不幸到了今日，總理的三民主義受了不少的曲解和背叛……我因為這個，所以離開了目前的工作，而且希望我們黨的領袖們反省。

信中最後說：

同志們，革命是我們的職業，三民主義的國民革命是我們的立場。同志們大家奮鬥！我們一定在最近的將來和大家再見！

鄧演達將信發出後，即化裝為檢查電線的工人，離開武漢，沿京漢線北上鄭州，再轉西安。在西安會合了由武漢回國的俄國顧問，經五原、榆林，越沙漠，到西伯利亞，最後抵達莫斯科。

鄧演達於1927年8月15日抵達莫斯科後，一直在思考中國革命問題。他認為大革命的失敗，首先是領導機構的罪惡；要繼續進行農工的解放工作，只有否定這一領導機構，建立一個革命的、代表農工利益的和能戰鬥的指揮機構。1927年10月，他和正在莫斯科考察的宋慶齡、陳友仁交換了意見。他們一致認為，為了不中斷中國革命，有必要成立一個臨時性的革命領導機關‐‐臨時行動委員會。其任務在於宣告南京、武漢的國民黨中央之罪惡；迅即籌備召集全國各省市代表大會，選出臨時中央執行委員會，以行使中央執行委員會職權；籌備國民黨第三次全國代表大會，以解決一切革命問題。臨時行動委員會到全國各省市代表大會成立日起，即行取消。根據這一精神，由鄧演達起草了《對中國及世界革命民眾宣言》。以中國國民黨臨時行動委員會的名義於1927年11月1日在莫斯科發表。

1930年5月，鄧演達回到上海。他一到上海，就與同志們醞釀成立新組織的問題。1930年8月9日，在上海法租界召開了&ldo;中國國民黨臨時行動委員會&rdo;成立大會。到會的有十個省的代表，包括黃琪翔、章伯鈞、季方、朱蘊山等三十餘人。會議由鄧演達主持，透過了六項信條和鄧演達起草的綱領《我們的政治主張》，選舉了中央機構‐‐幹部會，由鄧演達任中央幹部會總幹事。至此，中國國民黨臨時行動委員會正式宣告成立（這一組織便是中國農工民主黨的前身，1947年始改名為中國農工民主黨）。

1931年2月，寧粵分裂，國民黨中有不少中央委員不願與蔣介石合作，而紛紛去廣州，另組國民政府。在這樣的形勢下，鄧演達同陳銘樞